为了搞懂神经元如何精准连接,科学家解剖了 9000 多个果蝇

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为了搞懂神经元之间如何连接，科学家们竟然解剖了 9000 多个果蝇大脑？！

斯坦福大学神经生物学的大牛骆利群团队，真就干了这件事儿，其研究成果刊登在《Neuron》。

人的大脑就像是个极其精密复杂的通信网络。它拥有近 860 亿个神经元，他们之间有近一百万亿个连接（10 的 14 次方）。

神经元之间的精准连接，是所有神经系统功能的基础。人类也得以通过这些连接感知外部世界，并采取相应的行动。但要是中间出现差错，大脑就会宕机出 bug，严重者还会导致智力障碍、自闭症等疾病。

于是乎，为了搞懂背后的机制，这个团队前后花了 20 多年，还解剖了 9000 多个果蝇大脑。

解剖 9000 多个果蝇大脑

前面提到，神经系统异常复杂。一个成年人的大脑会形成一百万亿次神经元连接；即便像果蝇这种简单的生物体，它的大脑中也有近 20 万神经元，形成一千万个连接。

时至今日，大脑主要蛋白质结构和突触连接机制已经揭示，主要发现了两种指导神经元布线的分子 ——

转录因子和细胞表面蛋白（CSP） 。

转录因子，作为指挥官，位于细胞核内，决定着细胞的形态和功能；而 CSP，则是通过与细胞环境相互作用来执行指令。

于是乎，科学家就推测，转录因子通过调节 CSP 表达来控制神经元的布线，即神经元之间的精准连接。

但过去，这种因果关系仅在少数孤立的案例中得到验证。而且据科学网报道，本次研究共同一作谢琦婧还表示，也不清楚转录因子是通过调节哪些细胞的表面蛋白来发号施令。

早在 20 年前，该团队就发现有种转录因子 —— 嗅觉感知因子 Acj6，可以控制一部分触觉投射神经元的精准连接，但缺少直接测定蛋白表达的方法。

而又在两年前，另一位共同一作李介夫解决了这一难题，他们开发了一种可标记细胞蛋白的方法，用定量质谱策略来鉴定蛋白质。

基于这种方法，以 Acj6 为对象，团队这次终于搞清楚了它是如何通过调节 CSP 的表达，来控制果蝇嗅觉投射神经元（PNs）的精确树突靶向的。

首先，他们首先在野生型和突变型中在 PNs 进行了细胞表面蛋白组定量分析。

并通过蛋白组信息遗传筛选，确定了许多执行 Acj6 连接指示的 PN 表面蛋白。

这些蛋白包括了典型的细胞粘附分子，以及以前没被发现有关的蛋白，如机械敏感离子通道 Piezo。

综合遗传分析显示，Acj6 在不同类型的 PN 中采用了独特的细胞表面蛋白集进行树突定向，而 Acj6 联合表达可以拯救 Acj6 突变体的表型，其效力和广度高于单个执行器的表达。

换言之，Acj6 通过表面蛋白的不同组合表达来控制不同神经元类型的布线特异性。

值得一提的是，据科学网报道，谢琦婧透露，为了得到足够多的样品，她在团队帮助下耗费数月时间，解剖了不下 9000 只果蝇的大脑。

除此之外，他们还展示了神经元表面蛋白间的遗传相互作用模式。

骆利群团队

这篇论文来自是斯坦福大学神经生物学骆利群实验室。

共同一作分别两位博士谢琦婧和李介夫，唯一通讯作者为骆利群。

他 15 岁考入中科大少年班，毕业时以获得了郭沫若奖学金。毕业后他前往美国布兰迪斯大学生物系攻读博士，并在 UCS 做博士后研究。

1996 年，他在斯坦福生物系开设了实验室，研究成年人的神经回路是如何组织起来执行特定功能的，以及发育过程如何组装。

2012 年，他被双双评为美国国家科学院院士、美国艺术与科学院院士。他撰写的《神经生物学原理》被广泛用于世界各地的本科和研究生课程。

他曾担任 Neuron、eLife、Annual Review of Neuroscience、Cell、PNAS 等多个科学期刊的编委。

对于本次研究的意义，作者表示，为接下来研究转录因子功能与机理提出一个新策略和方法。一方面，可以更好了解人类以及其他动物大脑，如何生长发育；另一方面，也帮助人们了解哪些基因突变会带来疾病，从而进行预防和治疗。

论文链接：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(22)00403-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0896627322004032%3Fshowall%3Dtrue#00403-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0896627322004032%3Fshowall%3Dtrue#)

参考链接：

[1]https://news.sciencenet.cn/htmlnews/2022/6/481723.shtm

[2]https://profiles.stanford.edu/liqun-luo

[3]http://alumni.cas.cn/hwyy/202010/t20201022_4558612.html